Фрагмент почтовой марки, 1974 г.
После окончания реконструкции завода ЗИС, на нём было возобновлено производство автобусов. В марте 1938 г. началось производство нового городского автобуса, получившего наименование ЗИС-16. Как и в случае с ЗИС-8, основу конструкции новой машины, главным образом, составлял грузовик ЗИС-5. Однако, вместо базового, в автобусе использовался новый форсированный 85-сильный двигатель ЗИС-16 – модификация двигателя ЗИС-5. Но даже модифицированный, двигатель не имел перспектив на дальнейшее развитие, и уже в послевоенный период ЗИСу пришлось взамен него ставить на производство совершенно новый двигатель. В приводе тормозов автобуса ЗИС-16 использовался вакуумный усилитель, а в подвеске передних колёс – рычажные гидравлические амортизаторы.
И всё-таки, несмотря на эти усовершенствования, основу конструкции автобуса по-прежнему составлял грузовой автомобиль, к компоновке, конструкции рамы и подвеске колёс которого приспосабливались остальные узлы. Таким образом, не только пол располагался на слишком большой высоте (880 мм.) над дорогой, но и весьма нерационально использовались габариты машины. Кузов был деревянный, из ценных пород дерева (бук, дуб), обшитый металлическими листами.
В апреле 1938 г. первые автобусы ЗИС-16 стали курсировать по 6-му маршруту.
В мае 1938 г. первые автобусы поступили в Дружинниковский автобусный парк. К лету 1939 г. в Москве был уже 31 автобус (на 2, 6, 10 маршрутах). К маю 1940 г. их количество увеличилось до 260 единиц.
В марте 1941 г. был открыт Четвёртый (Дангауэровский) автобусный парк (сейчас - Второй), который начал эксплуатацию 50 автобусов ЗИС-16.
Летом 1941 г. в связи с начавшейся войной производство автобусов было свёрнуто. Большинство работавших в Москве машин было снято с городских маршрутов и мобилизовано в армию, либо переключено на обслуживание гостиниц и МПВО. Нехватка бензина заставила ввести на ряде линий движение на газогенераторном топливе. Такие эксперименты проводились перед войной, когда в 1939-40 гг. машины работали на светильном газе. Первая партия газогенераторных автобусов была выпущена на линию в конце августа 1942 г. Сзади к автобусу присоединялась колёсная тележка с газогенераторной установкой, из которой по шлангу в мотор поступал газ. Эти установки работали как на трофе, так и на чурках (на 100 км. пути - 100 кг. чурок), которыми установки заправлялись на конечных станциях. 5 машин ЗИС-16 работали на сжиженном газе от баллонов, установленных непосредственно под кузовом. Первый такой автобус стал курсировать 18 сентября 1942 г. по линии Киевский вокзал – Сетунь. Все маршрутные автобусы в период войны выпускались на линии Дружинниковским автобусным парком.
С 1939 по 1945 г. был организован выпуск упрощённой модификации ЗИС-16 - санитарный автобус ЗИС-16С, кузов которого предусматривал перевозку десяти лежачих больных и десяти – сидячих. Машина оснащалась тягово-сцепным приспособлением сзади и двумя буксирными крюками спереди.
В феврале 1945 г. начались работы по восстановлению автобусного хозяйства: проводился капитальный ремонт машин, возвращённых армией или находившихся в законсервированном состоянии в автобусных парках. В течение 1945 г. ЦАРМ и авторемонтные заводы Москвы провели капитальный ремонт 403 машин ЗИС-8 и ЗИС-16. Все газогенераторные двигатели были заменены на бензиновые.
Весной 1945 г. Дружинниковский парк возобновил эксплуатацию 35 машин ЗИС-16 на городских маршрутах (в конце 1944 г. в городе действовали только несколько пригородных линий). В мае вернулись к пассажирским перевозкам автобусы Второго (бывш. Дангауэровского) парка, а в конце года ЗИС-16 стали выпускаться на линии и Третьим парком.
В конце 1945 г. автобусным паркам военными были переданы последние из реквизированных 300 автобусов ЗИС-8 и ЗИС-16, которые за время войны сильно износились и требовали ремонта. Их ремонтом занимались в течение 1946 г. авторемзавод № 5 и «Аремкуз».
В октябре 1948 г. часть переведённых из Третьего парка автобусов стала эксплуатироваться в новом, Четвёртом.
Последние автобусы ЗИС-16 в Москве были списаны в 1953 г. Ни один из автобусов не сохранился до наших дней, уцелели лишь отдельные фрагменты конструкции.